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HBV

	2 ml Serum
	ggf. 5 ml EDTA-Blut für die PCR

Test		Norm
Antikörpernachweis	HBc-Antikörper	negativ
	HBc-IgM-Antikörper	negativ
	HBe-Antikörper	negativ
	HBs-Antikörper	ungeimpft: 0-10 U/l nach Impfung: >10 U/l
Antigennachweis	HBs-Antigen	negativ
	HBe-Antigen	negativ
	HBV-PCR	negativ

siehe: Tabelle: Interpretation der Labordiagnostik bei V.a. Hepatitis B Abbildung: Verläufe einer Hepatitis B-Virus Infektion

Test	Material	Bewertung
HBs-Antigen-ELISA*	Serum	Nachweis von Virus-Hüllprotein (Surface = Oberfläche) Parameter für Infektiosität: PCR positiv → hohe Infektiosität PCR negativ → geringe Infektiosität Bei Persistenz >6 Monate liegt per definitionem eine chronische Infektion vor. 5-10 % der HBV-Infektionen sind HBs-Antigen negativ!
Anti-HBs-ELISA	Serum	zusammen mit Anti-HBc Parameter für ausgeheilte Infektion ohne vorhandenes Anti-HBc meist Parameter für Impfschutz: ≤100 U/l kein ausreichender Impfschutz, Auffrischung empfohlen >100 U/l ausreichender Impfschutz
Anti-HBc-ELISA	Serum	Parameter für eine Infektion (frisch/chronisch/ausgeheilt) Nachweis 1-≥ Wochen später als HBs-Antigen langjährige (bis lebenslange) Persistenz nach Impfung nicht positiv
Anti-HBc-IgM-ELISA	Serum	Parameter für eine akute Infektion Nachweis häufig schon vor Auftreten des HBs-Ag Persistenz bis zu 12 Monaten
PCR (Polymerase- kettenreaktion)	EDTA-Blut	Die DNA des Virus wird vermehrt und nachgewiesen (höchste Empfindlichkeit schon bei geringster Virämie!). Marker für die Infektiosität des Patienten.

* CAVE: Der WHO-Standard für HBsAg-Tests berücksichtigt nur den Genotyp A während weltweit die Genotypen B,C und D vorherrschen: der Genotyp F wurde jahrelang von einigen Tests nicht erfaßt → falsch negative Befunde sind möglich! siehe auch HBV-Genotypen unter Hepatitis-B-DNA (PCR)

Initial → HBsAg und Anti-HBc HBsAg +/Anti-HBc + → weitere Diagnostik HBeAg Anti-HBe Anti-HBc-IgM   HBsAg +/Anti-HBc Ø  → weitere Diagnostik HBsAg-Bestätigungstest (Ausschluss falsch positive Reaktion) falls positiv → weitere Diagnostik HBeAg HBV-DNA nach 2– 4 Wochen Kontrolle: HBsAg, Anti-HBc und Anti- HBc IgM falls nur Anti-HBc positiv → weitere Diagnostik  Anti-HBs falls Anti-HBs positiv → Ausheilung; evt. Kontrolle falls Anti-HBs negativ → Anti-HBc-IgM, Anti-HBe; HBV-DNA quantitativ (DD: kürzliche HBV-Infektion/HBV-Escape-Variante/„Anti- HBc-only“); Kontrolle im Verlauf bis Anti-HBs ≥10 IU/l

Initial → HBsAg und Anti-HBc HBsAg +/Anti-HBc + → weitere Diagnostik HBeAg Anti-HBe Anti-HBc-IgM (bei DD: akute Hepatitis B) HBV-DNA quantitativ Anti-HDV   HBsAg +/Anti-HBc Ø  → weitere Diagnostik HBsAg-Bestätigungstest (Ausschluss falsch positive Reaktion) falls positiv → weitere Diagnostik HBeAg HBV-DNA (DD: kürzliche/okkulte HBV- Infektion) nach 2– 4 Wochen Kontrolle: HBsAg, Anti-HBc und Anti- HBc IgM falls nur Anti-HBc positiv → weitere Diagnostik  Anti-HBs falls Anti-HBs Anti-HBs ≥10 IU/l → ausgeheilte Hepatitis B falls Anti-HBs negativ → (< 10 IU/l): „Anti-HBc-only“-Status/ okkulte Hepatitis B bei klinischen Symptomen oder Frage der Infektiosität: HBV-DNA quantitativ

Anmerkung des Autors: Für niedergelassene Ärzte bedeuten die wiederholten Blutabnahmen und Patientenkontakte bei dieser mehrstufigen Diagnostik einen deutlich erhöhten logistischen Aufwand (der auch zusätzliche Kosten bedingt).  Die Anforderung "Anti-HBs, HBsAg, Anti-HBc, falls positiv Anti-HBc-IgM" kann bei unklarem Status folgende Patienten in der Regel sicher identifizieren: geimpfte, immune Patienten durchstandene Hepatitis-Infektionen frische Infektionen chronische Infektionen

Hepadna-Virus, DNA

Mutationen: HBV-Präcore- oder Core-Promoter-Mutanten: Mutation im Bereich des Core-Gens → Patienten mit chronischer replikativer Hepatitis B (HBV-DNA positiv) zeigen eine Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe PräCore-Mutanten treten bei 5% der Kinder und 30-80% der Erwachsenen auf Surface Mutationen ("escape"- oder "Flucht-Mutanten"): Mutationen innerhalb der Antikörperbindungsregion des HBsAg → Virus unterwandert die Immunantwort diagnostische Lücke: ELISA erkennen nicht das im Blut vorhandene HBsAg passive Immunisierung können nicht erfolgreich, da die spezifischen Antikörper nicht binden: infektiöse Mutter mit "Fluchtmutanten" kann trotz Simultanimpfung perinatal ihre Kinder infizieren HBsAg-positive Leberempfänger (Transplantation) können nicht vor einer Infektion der neuen Leber geschützt werden Polymerase-Mutationen und Therapieresistenz Therapieresistenz gegenüber Lamivudin tritt bei ca. 15% der therapierten Patienten nach 1 Jahr auf PräS-Deletionsmutationen: Mutation in der PräS-Region → fehlerhafte Synthese der Virushülle (Core) → Exozytose aus Hepatozyten gestört → intrazelluläre Akkumulation der Virusproteine → Zellnekrosen selten im Kindesalter

	parenteral
	sexuell
	perinatal: Das Virus ist nicht plazentagängig! Die Infektion findet meist perinatal statt.
	Infektionsrisiko bei Nadelstichverletzungen mit viruspositivem Blut: 6-30 %

	medizinisches Personal
	Empfänger von Blut (-produkten)
	Dialysepatienten
	i.v.-Drogenabhängige
	Homosexuelle
	promiskuitive Heterosexuelle
	Personen mit engem Kontakt zu HBs-Ag-Trägern
	Kinder HBs-Ag-positiver Mütter: 96 % der Kinder von HBs-Ag-positiven Mütter werden ebenfalls HBs-Ag-positiv! 90 % dieser Erkrankungen verlaufen chronisch mit schlechter Prognose Mutterschaftsvorsorge: an das HBs-Ag in der ≥32. SSW denken!

	starke regionale Unterschiede chronischer Hepatitis B-Träger in Europa: < 0,1 % der Bevölkerung in Nordwesteuropa (Skandinavien, Vereinigtes Königreich) bis zu 8 % der Bevölkerung in Ost- bzw. Südeuropa 300-420 Millionen Menschen (5-7% der Weltbevölkerung) sind chronisch mit HBV infiziert
	Bundesrepublik Deutschland: bei ca. 7 % der Gesamtbevölkerung anti-HBc als Merkmal einer durchgemachten HBV-Infektion nachweisbar 0,4-0,8 % der Bevölkerung sind chronische HBsAg-Träger (ca. 400.000 bis 500.000 Personen)

2-6 Monate (im Mittel 60-90 Tage)

Eine Infektiosität ist anzunehmen, wenn einer der folgenden Parameter positiv ist: HBs-Ag HBe-Ag HBV-DNA

	siehe auch: Impfungen Tabelle: Impfkalender für Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Erwachsene (STIKO) Tabelle: Indikations- und Auffrischimpfungen sowie andere Maßnahmen der spezifischen Prophylaxe (STIKO)
	Neugeborene HBsAg-positver Mütter: Neugeborene HBs-Ag-positiver Mütter → Impfung aktiv/passiv direkt nach der Geburt siehe Impfungen
	Kinder: Seit 1995 gehört die Impfung zu den (für Kinder) von der STIKO empfohlenen Impfungen Impfungen 3., 5., 12.-15. Lebensmonat Impfung aller (ungeimpften) Jugendlichen zwischen dem 11.- 15. Lebensjahr
	Erwachsene: präexpositionelle Prophylaxe (passive Impfung): siehe: Impfungen Tabelle: Impfkalender für Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Erwachsene (STIKO) Tabelle: Indikations- und Auffrischimpfungen sowie andere Maßnahmen der spezifischen Prophylaxe (STIKO)    postexpositionelle Prophylaxe (simultan aktiv-passive Impfung): siehe: Impfungen Tabelle: Impfkalender für Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Erwachsene (STIKO) Tabelle: Indikations- und Auffrischimpfungen sowie andere Maßnahmen der spezifischen Prophylaxe (STIKO)    medizinisches Personal nach z.B. Stichverletzungen (STIKO 7/2008): Hepatitis-B-Immunprophylaxe bei Exposition mit HBV-haltigem Material (Als HBV-haltig gilt HBs-Ag-positives Material, z. B. Blut- oder Material, bei dem eine Kontamination wahrscheinlich, eine Testung aber nicht möglich ist, z.B. eine Kanüle im Abfall.)     Für geimpfte Personen gilt generell:    Keine Maßnahmen notwendig, wenn bei exponierter Person Anti-HBs nach Grundimmunisierung ≥100IE/l betrug und die letzte Impfung nicht länger als fünf Jahre zurückliegt, oder wenn innerhalb der letzten 12 Monate ein Anti-HBs-Wert von ≥100IE/l gemessen wurde (unabhängig vom Zeitpunkt der Grundimmunisierung).    Sofortige Verabreichung einer Dosis Hepatitis-B-Impfstoff (ohne weitere Maßnahmen), wenn die letzte Impfung bereits 5 bis 10 Jahre zurückliegt - selbst wenn Anti-HBs nach Grundimmunisierung ≥100IE/l betrug     Sofortige Testung des „Empfängers“ (d.h. z.B. mit fraglich infizierter Nadel Gestochenen), wenn Empfänger nicht bzw. nicht vollständig geimpft ist oder wenn Empfänger „Low-Responder“ ist (Anti-HBs nach Grundimmunisierung <100IE/l) oder wenn der Impferfolg nie kontrolliert wurde oder wenn die letzte Impfung länger als 10 Jahre zurückliegt.    Das weitere Vorgehen ist in diesem Fall vom Testergebnis abhängig und in der folgenden Tabelle dargestellt:     Aktueller Anti-HBs-Wert Erforderlich ist die Gabe von HB-Impfstoff HB-Immunglobulin ≥100 IE/l Nein Nein ≥10 - <100 IE/l Ja Nein <10 IE/l Ja Ja Nicht innerhalb von 48 Stunden zu bestimmen Ja Ja   „Non- Responder“ (Anti-HBs < 10IE/l nach drei oder mehr Impfungen) und andere gesichert Anti-HBs-Negative erhalten nach Exposition unverzüglich HB-Impfstoff und HB-Immunglobulin.

	aktive Impfungen: Engerix B® oder Gen H-B-Vax® (Erwachsene/Kinder) 3 Impfungen zum Zeitpunkt 0, 1, 6 Monate schnellerer Impfschutz durch folgendes Schema: 0, 1, 2, 12 Monate Twinrix® (Erwachsene/Kinder) Hepatitis A/B-Kombi-Impfstoff 3 Impfungen zu den Zeitpunkten 0, 1, 6 Monate
	passive Impfungen: Hepatitis B-Immunglobulin Behring® Eine Infektion kann nur bei Gabe bis zu 6 h nach Kontakt verhindert werden!

	Anti-HBc-Antikörper: positiv → frische oder alte Infektion, weitere Abklärung erforderlich Siehe auch Tabelle: Interpretation der Labordiagnostik bei V.a. Hepatitis B
	HBs-Antigen: positiv → floride Infektion, in jedem Falle Impfung kontraindiziert!
	Anti-HBs-Antikörper positiv (>100 U/l) → ausreichende Immunität, Impfung nicht sinnvoll!

Anti-HBs-Antikörper Kontrolle 1-2 Monate nach letzter Dosis ≤ 100 U/l → kein ausreichender Impfschutz, Auffrischung empfohlen >100 U/l → ausreichender Impfschutz, Auffrischung nach 10 Jahren

	Weiterimpfung im 4-wöchigen Abstand empfohlen (vor Weiterimpfung Antikörpertiter kontrollieren!)
	bei Low-Respondern (Antikörpertiter nach Grundimmunisierung <100 U/l) entwickeln bereits mehr als die Hälfte der Patienten nach der 4.Impfung einen ausreichenden Antikörpertiter
	bei Non-Respondern (Antikörpertiter nach Grundimmunisierung <10 U/l) entwickelt die Hälfte der Patienten nach spätestens der 8. Impfung einen ausreichenden Antikörpertiter.
	Fälle von bis zu 14 Impfungen bis zur Ausbildung eines ausreichenden Impfschutzes sind beschrieben.
	Jede weitere Impfung kann die Ausbildung eines ausreichenden Impfschutzes bewirken!
	praktische Tips: Wechsel des Impfstoffes erwägen eine ggf. notwendige Tetanus-Impfung simultan geben Impfabstand verkürzen

	akute Hepatitis: symptomatische Therapie
	HBsAg-Träger: keine oder nur geringe Virusvermehrung Serokonstellation: HBsAg positiv  Hybridisierungstest → HBV-DNA negativ  HBeAg negativ HBV-DNA in der PCR positiv oder negativ geringes Zirrhoserisiko  keine Therapie → derzeit keine Substanzen verfügbar, die eine Serokonversion des HBsAg (und damit eine Ausheilung der Erkrankung)  Patient ist als potentiell infektiös anzusehen

hochreplikative chronische Hepatitis:   Therapiestrategie: aufgrund mangelnder Langzeiterfahrungen mit Lamivudine muß weiterhin die Alpha-Interferon-Behandlung als initiale Standardtherapie gelten.  Bei Interferon-Kontraindikationen oder fehlendem Ansprechen auf Interferon sollte dagegen Lamivudine eingesetzt werden. die Serokonversionsrate nach einer Lamivudine/Interferon-Kombinationstherapie liegt mit 29% (nicht-vorbehandelte Patienten) bzw. 7-12% (erfolglos vorbehandelte Patienten) nicht höher als unter einer konventionellen Interferon-Therapie    Interferon-α Handelsname: Interferon-alpha (Intron A®, Roferon A®)  IFN alpha (7x5Mio. IE oder 3x9-10 MioIE s.c.) über 6-10 Monate Heilungsrate: bei 40% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion kommt es zu einer Serokonversion (Verlust der HBV-DNA-Nachweises im Hybridisierungsassay und des HBe-Antigens) bei 80-90% dieser Patienten hält die Serokonversion für mindestens 5 Jahre an Voraussetzungen für die Therapie mit Interferon: Replizierende HBV-Infektion: Nachweis von HBV-DNA im Serum mittels eines Hybridisierungsassays oder einer PCR (Nachweisgrenze 5 pg/ml, entspricht 105 bis 106 Kopien/ml) und positives HBe-Antigen. Chronische biochemische Aktivität: Erhöhung der Transaminasen während > 6 Monaten auf über 2 mal die obere Norm gute prognostische Faktoren: weibliches Geschlecht nur mäßig hohe HBV-Replikation (< 108 Kopien/ml) hohe Aktivität der Transaminasen hoher Aktivitätsgrad in der Biopsie   pegyliertes Interferon α2a (180μg s.c./Wo) zeigt in einer gerade abgeschlossenen Studie signifikant bessere Ergebnisse im Vergleich mit nicht pegyliertem Interferon α2a; die Zulassung steht aber noch aus   Nukleosidanaloga: Nukleosidanalga → hochgradige Hemmung der HBV-Vermehrung Lamivudine (Zeffix®) → Dosierung: 100 mg/die oral: Therapie über wenigstens 12 Monate seit Sommer 1999 für die Therapie der hoch-replikativen chronischen HBV-Infektion zugelassen bei einer Behandlung mit Lamivudin treten in 15-18 % der Fälle Resistenzen auf oder sind vor Behandlung bereits vorhanden Adefovir (Hepsera®)  → Dosierung 10 mg täglich oral Im Rahmen von klinischer Studien werden folgendes Präparat getestet: Entecavir (Bristol Myers Squibb)

siehe Abbildung: Verläufe einer Hepatitis B-Virus Infektion

	Labor: nach § 7 meldepflichtiger Nachweis des Hepatitis-B-Virus:  PCR positiv HBc-IgM positiv HBs-Ag positiv (bestätigt durch Zusatztest)
	niedergelassener Kollege: Meldepflichtige Krankheiten nach § 6 Verdacht, Erkrankung und Tod an einer Virushepatitis
	siehe Tabelle: Melde- und Erfassungspflicht nach IfSG

	Abbildung: Differentialdiagnose Hepatitis
	Tabelle: Interpretation der Labordiagnostik bei V.a. Hepatitis B
	Abbildung: Verläufe einer Hepatitis B-Virus Infektion
	Hepatitis-A-Diagnostik
	Hepatitis-B-DNA (PCR)
	Hepatitis-B-Impfkontrolle
	Hepatitis-C-Diagnostik
	Hepatitis-C-RNA (PCR)
	Hepatitis-D-Diagnostik
	Hepatitis-E-Diagnostik
	Impfungen

Cornberg M et al.: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B- Virus-(HBV-)Infektion, „Upgrade“ der Leitlinie, AWMF-Register-Nr.: 021/011;  Z Gastroenterol 2007; 45: 1-50